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毕业论文代写:预防性HPV疫苗的临床应用进展及思考
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宫颈癌的发病率仅次于乳腺癌,是威胁女性生命健康的第二大恶性肿瘤,且近年来发病率呈年轻化趋势。人乳头瘤病毒(HPV)疫苗的出现使预防宫颈癌的时间点大大提前,由原本以宫颈筛查为主的二级预防转为一级,有望使宫颈癌成为人类史上首个可以预防的恶性肿瘤。目前已被美国药监局(FDA)认证的预防性HPV疫苗有3种,即二价疫苗(Cervarix,HPV16/18)、四价疫苗(Gardasil,HPV6/11/16/18)及九价疫苗(Gardasil9,6/11/16/18/31/33/45/52/58)分别于2007年、2006年及2014年批准上市。2016年7月,葛兰素史克(GSK)宣布其二价疫苗(Cervarix)获得我国国家食品药品监督管理总局的上市许可。由此国内展开了对预防性HPV疫苗的大讨论,本文通过对已经上市的3种预防性疫苗的机制、有效性、安全性及存在争议的问题进行分析及列举,现综述如下。

1HPV概述

HPV是一种无包膜的嗜上皮性双链环状小DNA病毒,为最常见的性传播病毒,其基因组分为三个部分:①非编码调控区(LCR),调控HPV基因组转录复制;②早期基因区(E区),编码6种早期蛋白(E1、E2、E4~E7);③晚期基因区(L区),编码病毒衣壳结构组成蛋白(L1、L2)[1]。目前已发现的HPV共有200多种,其中可感染生殖器及周边皮肤的40多种又被分为高危型和低危型。高危型19种,包括HPV16、18、26、31、33、35、39、45、51~53、56、58、59、66、68、70、73、82[2,3],主要见于宫颈癌、肛门生殖器癌及口咽癌;低危型主要包括6、11、40~44、54、61、72、81,主要见于生殖器疣等良性病变。值得注意的是,不同国家和地区的人群所感染携带的宫颈癌相关HPV型别及比率也存在不同,全球大样本分析数据显示大约70%的宫颈癌与HPV16型和18型相关[3,4]。

2预防性HPV疫苗的有效性分析

2.1疫苗概述

预防性HPV疫苗研究于1991年获得突破性进展,Zhou等[5]发现HPV16病毒衣壳蛋白L1在一定表达系统中能重新自我组装成病毒样颗粒(VLPs)。这种VLPs不仅保持了HPV的抗原表位,可以激发强烈的免疫应答;而且不含病毒核酸成分,没有毒性及传染性,是一种理想的疫苗制备技术。现今全球已经上市的3种疫苗均以VLPs为基础辅以不同佐剂以激活人体免疫系统,抵抗HPV的入侵。所不同的是葛兰素史克研发的二价疫苗(Cervarix)采用全新的佐剂AS04,可以在引流淋巴结时诱导产生大量细胞因子,进而招募大量DC细胞、单核细胞,提高抗原提成细胞数量,具有很强的佐剂效应[6];默沙东研发的九价疫苗(Gardasil9),在四价疫苗的基础上增加了31/33/45/52/58型VPLs,覆盖了可导致90%宫颈癌的高危型HPV,同时包含低危型6/11型VPLs预防生殖器疣等良性病变。目前,预防性HPV疫苗在全球已有180多个国家获得批准使用。世界卫生组织(WHO)C4GEP(2013)指南指出接种疫苗获得保护的最佳人群为9~13岁还未有性行为的少女[7],并且不推荐孕妇、9岁以下的女孩及对疫苗成分过敏的人群接种。美国癌症协会最新指南(2016)则将接种疫苗的最佳年龄限定为11~12岁,并强调在13周岁之前完成全部接种才能获得最大保护效力[8]。

2.2二价疫苗(Cervarix)

Naud等[9]对Cervarix进行的一项为期9.4年的扩展性实验,共纳入437名年龄在15~25岁,从未感染过HPV的巴西女性,其研究结果显示疫苗对预防HPV16/18相关6个月持续感染、12个月持续感染、CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ的有效性均为100%(95%CI:66.1,100);对非典型鳞状上皮细胞(ASC-US)、低度鳞状上皮内瘤变(LSIL)及发生HPV感染的有效性分别为97.1%(95%CI:82.5,99.9)、95.0%(95%CI:68.0,99.9)及95.6%(95%CI:86.2,99.1);Naud等[9]还对纳入实验者进行了血清中和抗体滴度测定,发现接种疫苗组血清HPV16/18中和抗体滴度分别是普通感染者的7.7和4.0倍,并用相关模型推测Cervarix接种者HPV16/18中和抗体高滴度将会持续20年。Cervarix的一项Ⅲ期临床试验(PATRICIA)共纳入15~25岁女性18644名,在为期39个月的随访期间TVC组(包含至少接种过1针疫苗,不限是否有HPV感染的女性)疫苗对预防HPV16/18相关CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ的有效性分别为55.5%(96.1%CI:43.2%~65.3%)、52.8%(96.1%CI:37.5%~64.7%)、33.6%(96.1%CI:1.1%~56.9%);TVC-naive组(包含至少接种过1针疫苗,从未有过HPV感染的女性)疫苗对预防HPV16/18相关CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ的有效性分别为96.5%(96.1%CI:89.0,99.4)、98.4%(96.1%CI:90.4,100)、100%(96.1%CI:64.7,100),提示疫苗对既往无感染且现今无感染的女性有效性更强[10,11]。

美国国家癌症研究所(NCI)也对Cervarix进行了为期4年的Ⅲ期临床试验(CostaRica)[12],其结果提示:①疫苗的保护力随接种年龄的增长而降低;②Cervarix不影响生育;③疫苗对已有的感染无治疗效用;④接种疫苗满三针与不足三针在4年内预防HPV16/18型感染效果方面无明显差异;⑤在同年龄段的疫苗接种者中,接种两针者血清抗体滴度仅比接种满三针者略低。Kreimer等[13]的实验结果也提示15~25岁的女性接种一针或两针的效果与满三针的效果相似;由此,Brotherton在lancetoncology的评论中指出仅接种一针的效果仍需进一步验证,一经证实必然会简化免疫程序,降低免疫成本,使更多女性获益[14]。

对于二价疫苗是否有交叉免疫效应,众多学者持不同观点:有部分学者认为Cervarix对HPV31/33/45/51存在一定的交叉免疫效应[10,15,16],PATRICIA数据显示Cervarix对预防HPV31/33/45/52/58型6个月持续感染的有效性分别为77.5%、45.1%、76.1%、7.4%、10.3%,与其观点相符;有学者[17]对12~15岁少女接种Cervarix后对HPV16/18/31/45型免疫力的研究数据显示Cervarix只对HPV31型有交叉免疫效应,对HPV45则无交叉免疫效应;而对18~29岁接种Cervarix女性的研究[18]中指出Cervarix只对HPV16/18型有效,对其他型无交叉免疫效应;Harari等[19]纳入15~26岁女性7462名的研究同样得到了阴性结果。

2.3四价疫苗(Gardasil)

Gardasil的Ⅲ期临床试验FUTUREⅡ为期3年,共纳入12167名女性,其结果显示Gardasil对HPV16/18感染所致CINⅡ/Ⅲ、原位腺癌(AIS)、宫颈癌的有效性分别为100%(95%CI:95,100)、97%(95%CI:88,100)、100%(95%CI:31,100)[20]。Nygrd等[21]对FUTUREⅡ进行扩展性研究中对纳入的5493名女性血清HPV6/11/16/18抗体滴度持久性的调查发现,抗体滴度在接种第三针Gardasil一个月后达到高峰,在16~18个月有一个明显下降,随后逐渐稳定,四种抗体在第108个月的滴度同第48个月相比下降7%~30%,在第108个月血清抗体阳性率分别为97.6%(95%CI:96.6,8.4)、96.3%(95%CI:95.1,97.3)、100%(95%CI:99.7,100)、91.4%(95%CI:89.7,92.8)。由此,Stanley[22]推测高抗体滴度的长期维持主要靠长寿浆细胞。

2.4九价疫苗(Gardasil9)

九价疫苗Gardasil9,在四价的基础上增加了五种高危型别31/33/45/52/58,可以预防约90%HPV相关性宫颈癌。Gardasil9的2b-3临床试验[23]以Gardasil为对照组共纳入14215名女性,为期48个月。其数据显示接种Gardasil9的女性血清HPV6/11/16/18抗体滴度与Gardasil无明显差异;接种Gardasil9及Gardasil的女性在48个月内患HPV31/33/45/52/58相关宫颈、外阴及阴道病变的概率分别为0.1千人/年和1.6千人/年,即Gardasil9对预防HPV31/33/45/52/58相关病变的有效率为96.7%(95%CI:80.9,99.8)。Gardasil9的一项Ⅲ期临床试验同样以Gardasil为对照组共纳入9~15岁女性600名,其结果提示接种Gardasil9女性年龄越小,相关抗体滴度越高,同时其HPV31/33/45/52/58抗体滴度比接种Gardasil者大1至2个数量级[24]。Damme团队对9~15岁及16~26岁的男性进行的临床试验也得到了相似的结果[25,26]。Garland等[27]对接种Gardasil后再接种Gardasil9的免疫效果进行了随机双盲实验,共纳入12~26岁女性924名,最后一针Gardasil与第一针Gardasil9间隔时间12~36个月。其结果显示接种两种疫苗的女性HPV6/11/16/18抗体滴度高于仅接种Gardasil9者,但HPV31/33/45/52/58抗体滴度仅接种Gardasil9者更高,Garland等[27]认为可能是已有的抗HPV16/18IgG改变了与HPV16/18L1相似的其他型别病毒L1的免疫应答,但是有关联合接种Gardasil及Gardasil9的免疫效果仍需进一步研究揭示。

3安全性

预防性HPV疫苗的不良反应主要为接种部位疼痛、红肿、疲劳、头痛、发热、消化系统症状(腹泻、恶心、呕吐)、肌肉及关节疼痛等,大多症状持续不超过4~5天,无需特殊治疗[28,29]。并且接种疫苗不会增加患中风、吉兰-巴雷综合症、严重过敏甚至过敏性休克的风险[28]。预防性HPV疫苗对女性生育力的影响一直广受关注,Wacholder等[30]对CostaRica和PATRICIA两项大型临床试验数据进行分析处理,共纳入26130名女性,Cervarix组(n=13075),甲肝疫苗组(n=13055)。随访期间共有3599人次怀孕,Cervarix组流产率为11.5%,甲肝疫苗组流产率为10.2%,两组差异无统计学意义(P=0.16)。Garland等[31]的研究也提示接种Gar-dasil并不会使孕龄期女性的流产风险提高。

4争议性问题

尽管已经上市的3种预防性HPV疫苗能显著降低相关型别HPV的持续感染及CINⅠ/Ⅱ/Ⅲ的发生,但仍存在很多有争议的问题:①预防性HPV疫苗的临床试验终点是CINⅡ/Ⅲ,诚然癌前病变已被确认为癌症的必要经过,但是很多癌前病变不会进展成癌症甚至自愈,因此我们并不确定已有疫苗是否对预防宫颈癌真正有效[29]。②其次,疫苗的有效时间仍未确定,已有的实验数据显示Cervarix为9.4年[9],Gardasil为5年。即使根据模型预测其有效期为20年,在推荐年龄(11~12岁)完成三针接种,疫苗保护期只到31~32岁。虽然近来宫颈癌有年轻化趋势,但40~60岁仍是主要高发期,是否需要优化疫苗接种流程,在特定时间段加强免疫仍需进一步探讨。③有学者认为病毒基因突变往往导致新亚型的出现,已有的预防性疫苗会对HPV产生一个自然选择效应,产生新的高危型别。而Tota等[32]认为HPV为遗传稳定型病毒,其发生基因突变及疫苗抵抗的可能性极小。④已上市的疫苗并未覆盖所有已知HPV高危型别,因此即使接种疫苗,仍需定期进行宫颈筛查。虽然全球大样本分析数据显示大约70%的宫颈癌由HPV16型和18型导致[3,4],但是不同国家及地区的易感高危型不同,Wang等[33]对我国37个城市120772名女性感染HPV型别的调查提示HPV16/52/58三个高危型感染占前三位,这与全球样本有一定差异,由此推断即将在中国上市的Cervarix对我国女性的保护率可能低于其他地区。

5展望

预防性HPV疫苗的出现在人类癌症研究史中具有里程碑式意义。虽然没有实验对比已上市的3种疫苗,指出哪一种更有效;现有随访时间不足,无法评估疫苗的远期效力,但是以目前的实验结果来看预防性HPV疫苗的安全性及有效性得到了广泛的认可。尽管接种HPV疫苗会受到一定保护,但是现有疫苗的随接种年龄增加,保护力降低的现象使疫苗难以成为预防癌症的首要手段。因此,理想的下一代预防性HPV疫苗不仅要有更高的保护效力及更长的持续保护性,更低的价格,还要覆盖更广的年龄层,使更多人群受益。